作 者丨朱藝藝

編 輯丨巫燕玲

圖 源丨圖蟲

WHO(WHO)提議人陰莖瘤病原體(HPV)抗生素1針施打的爭論，正在不斷裂解。

WHO免疫系統(tǒng)戰(zhàn)略進行咨詢工作組(SAGE)指出單用量HPV抗生素方可提供可信的為保護，與2劑或3劑的施打方案效用相當(dāng)，繼而引起對消費市場新格局發(fā)生變動的揣測。

而現(xiàn)階段，亞洲地區(qū)已落地掛牌上市的HPV抗生素，均為多劑次施打（2劑或3劑施打），尚未有1劑施打的情況。

截至現(xiàn)階段，全球共計5款HPV抗生素落地掛牌上市，分別是葛蘭素史克的三價HPV抗生素多息、智飛微生物的SE9HPV抗生素藏界修和九價HPV抗生素藏界修9，（由智飛微生物（300122.SZ）出任我國境內(nèi)獨家代理分銷商）、聚潤微生物（603392.SH）的三價HPV抗生素馨可寧、Haveri（300142.SZ）的三價HPV抗生素沃澤惠。

爭論下，A股HPV相關(guān)個股公司股價穩(wěn)步走低。

從1針施打的爭論被關(guān)注的4月14日開始至新一代尾盤日4月25日，智飛微生物公司股價已上漲31%，聚潤微生物上漲20%，Haveri也在4月19日-4月25日連續(xù)四個交易日穩(wěn)步上漲。

不過，對潛在性消費市場自變量，印度洋證券研究報告預(yù)測指出，亞洲地區(qū)遇阻HPV實行幾率極小。

該研究報告預(yù)測指出，從我國沃洛韋齊區(qū)對WHO的關(guān)于HPV方面的提議的歷史接納情況上看，亞洲地區(qū)單刺繡的被接納幾率低，主要原因是其為保護力沒有得到充分說明，此外，民營企業(yè)如果希望透過改變施打流程來市場競爭WHO消費市場的話，首先要透過他國食藥監(jiān)的落地，有鑒于此需要更多的醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)、犧牲更高的時間和成本，從其次比上看，民營企業(yè)積極主動推動單刺繡的動力不足。CTCS球桿簡圖

盡管HPV抗生素的施打爭論對消費市場產(chǎn)生了一定擾動，但在巨大的施打需求下，HPV抗生素的全球消費市場仍然龐大，現(xiàn)有HPV抗生素的產(chǎn)能稀缺狀況一時也難以緩解。這也對在研HPV抗生素供貨商的商業(yè)化進度和產(chǎn)能釋放，提出了更高的要求。

在這場抗生素爭奪戰(zhàn)中，誰能脫穎而出？

1劑施打的自變量與爭論

SAGE提出1劑次或2劑次的提議，背后是HPV抗生素施打覆蓋率不高的現(xiàn)狀。

2020年11月，WHO發(fā)布《加速消除宮頸癌全球戰(zhàn)略》，三大行動目標(biāo)之一是：到2030年，90%的女孩在15歲前完成HPV抗生素施打。

然而，WHO的數(shù)據(jù)顯示，截至2020年，三劑HPV抗生素的全球覆蓋率僅為13%，受制于供應(yīng)不足、施打成本高等一些因素。

21世紀(jì)經(jīng)濟報道記者梳理發(fā)現(xiàn)，亞洲地區(qū)消費市場中，葛蘭素史克的三價HPV抗生素多息580元/針，施打3針約1740元；聚潤微生物的三價HPV抗生素馨可寧定價329元/針，9-14歲施打約658元，15-45歲施打約987元；智飛微生物的SE9HPV抗生素藏界修798元/針，施打3針約2394元；智飛微生物的九價HPV抗生素藏界修9定價1298元/針，施打3針約3894元。CTCS球桿簡圖

對世衛(wèi)組織的提議，聚潤微生物4月14日發(fā)布了一則說明公告稱，根據(jù)世衛(wèi)網(wǎng)站鏈接的該會議紀(jì)要文件描述:SAGE提議各國現(xiàn)在對9-14歲女性的HPV抗生素免疫系統(tǒng)流程可在1劑次或2劑次之間進行選擇;在對WHO關(guān)于HPV抗生素的立場文件進行修訂之前，WHO將針對這些重要的政策改變召開一次利害關(guān)系人進行咨詢會議。

聚潤微生物指出，公司現(xiàn)階段在亞洲地區(qū)落地的三價HPV抗生素是3劑次(9-14歲女性可以2劑次)，競品智飛微生物和葛蘭素史克的HPV抗生素全部為3劑次……在現(xiàn)階段國家藥監(jiān)政策下，如進行施打劑次等變更，需要履行一系列醫(yī)學(xué)、數(shù)據(jù)支持及注冊變更手續(xù)，需要一定時間，短期內(nèi)對公司的經(jīng)營業(yè)績沒有重大影響。

聚潤微生物還強調(diào)，但未來不排除世衛(wèi)組織和亞洲地區(qū)政府積極推動1劑次或2劑次施打免疫系統(tǒng)流程。若現(xiàn)有供貨商以及新進入者透過醫(yī)學(xué)試驗以及注冊變更等落地注冊許可，在亞洲地區(qū)或境外推動1劑次或2劑次施打免疫系統(tǒng)流程，將對整個宮頸癌抗生素的消費市場供應(yīng)和施打免疫系統(tǒng)產(chǎn)生較大影響。CTCS球桿簡圖

4月22日，智飛微生物證券事務(wù)部人士告訴21世紀(jì)經(jīng)濟報道記者，公司也在相應(yīng)的官方平臺進行了說明，現(xiàn)階段我國境內(nèi)掛牌上市的SE9和九價HPV抗生素免疫系統(tǒng)流程為3劑次，我們提議消費者按照監(jiān)管部門批準(zhǔn)的HPV抗生素說明書進行施打。

針對單劑次HPV抗生素的可行性問題，智飛微生物總部媒體發(fā)言人近日也對外回應(yīng)，經(jīng)監(jiān)管批準(zhǔn)的方案有強有力的醫(yī)學(xué)試驗和真實世界證據(jù)支撐，證明兩劑次和三劑次HPV抗生素施打?qū)δ承〩PV相關(guān)癌癥和疾病具有良好的療效、有效性、安全性和長期持久性。

智飛微生物方面指出，相比下，單劑次HPV抗生素方案存在很大的不確定性，現(xiàn)階段其對某些HPV相關(guān)癌癥和疾病的長期為保護力數(shù)據(jù)非常有限，同時，也沒有數(shù)據(jù)顯示其對HPV引起的非宮頸癌的癌癥以及對其他部分群體如男性和免疫系統(tǒng)受損人群的有效性。

除了藥企，醫(yī)療行業(yè)專家也對施打爭論發(fā)表了意見。

在近日的一次科普直播活動中，北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院群醫(yī)學(xué)及公共衛(wèi)生學(xué)院教授、WHO全球消除宮頸癌工作組成員喬友林公開表示，現(xiàn)階段世衛(wèi)組織只是推薦單劑次方案。這個推薦提供了一個循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)，但在亞洲地區(qū)，抗生素的使用必須由國家食藥監(jiān)批準(zhǔn)，最終的施打方式、劑次還是要依照國家食藥監(jiān)批準(zhǔn)的標(biāo)準(zhǔn)。CTCS球桿簡圖

HPV三強爭霸戰(zhàn)

從上述藥企的表態(tài)上看，WHO的施打提議似乎并未撼動HPV抗生素供不應(yīng)求的根基。

現(xiàn)階段，智飛微生物的SE9HPV抗生素和九價HPV抗生素，以及葛蘭素史克的三價HPV抗生素，長期以來壟斷全球?qū)m頸癌抗生素消費市場。

根據(jù)智飛微生物2021年財報，2021年，該公司的兩款HPV抗生素為其帶來了56.7億美元（約合365億元人民幣）的收入，同比增長44%，占總收入的11%。值得注意的是，智飛微生物在其財報中稱，我國消費市場的強勁需求增長在去年第四季度推高了其抗生素銷售量。

就亞洲地區(qū)消費市場而言，智飛微生物的SE9HPV抗生素和九價HPV抗生素分別在2017年和2018年獲得了亞洲地區(qū)藥品注冊批件，隨后2018年5月和11月，智飛微生物（300122.SZ）與智飛微生物方面簽署了HPV抗生素相關(guān)協(xié)議，拿到了其SE9和九價HPV抗生素在我國大陸的獨家代理代理權(quán)。

21世紀(jì)經(jīng)濟報道記者梳理上述公告發(fā)現(xiàn)，智飛微生物與智飛微生物方面約定的HPV抗生素綜合基礎(chǔ)采購額:2019年-2021年(截至2021年6月30日)分別為55.07億元、83.30億元、41.65億元。

2020年12月22日，智飛微生物調(diào)整并續(xù)約了代理的智飛微生物生產(chǎn)HPV抗生素的基礎(chǔ)采購額：2021年-2023年分別為102.89億元、115.57億元和62.60億元。雙方還約定，智飛微生物可根據(jù)實際情況增加供應(yīng)及基礎(chǔ)采購額，調(diào)整后如下:HPV抗生素2021年可上調(diào)至120.40億元，2022年可上調(diào)至135.96億元，2023年可上調(diào)至89.43億元，具體以雙方書面確認(rèn)的訂單為準(zhǔn)。CTCS球桿簡圖

雙方協(xié)議約定，可以根據(jù)實際情況上調(diào)基礎(chǔ)采購額，2022年全年采購額要到年底才能明確，4月22日，21世紀(jì)經(jīng)濟報道記者以投資者身份致電智飛微生物證券事務(wù)部，對方表示。

從數(shù)據(jù)上看，代理進口HPV抗生素為智飛微生物帶來了豐厚的回報。

智飛微生物2020年的151.90億元總營收中，包含HPV抗生素在內(nèi)的代理產(chǎn)品—非免疫系統(tǒng)規(guī)劃抗生素營收為139.55億元，占整體營收的91.86%；而自主產(chǎn)品—非免疫系統(tǒng)規(guī)劃抗生素營收僅為11.98億元，占整體營收的比重僅為7.89%。

此外，智飛微生物預(yù)計2022年一季度盈利17.83億元-19.70億元，同比增長90%-110%，也實現(xiàn)了較高的增長，背后或與其代理HPV抗生素的貢獻密不可分。

相比智飛微生物引進和推廣進口HPV抗生素，另外兩家亞洲地區(qū)藥企聚潤微生物和Haveri則選擇了自主研發(fā)HPV抗生素的路徑。

作為國產(chǎn)首支落地的HPV抗生素，2019年12月30日，聚潤微生物自主研發(fā)的三價HPV抗生素馨可寧? Cecolin?取得注冊證書，于2020年5月在我國境內(nèi)（不包括港澳臺地區(qū)）正式掛牌上市銷售，售價329元/支，遠(yuǎn)低于進口同類產(chǎn)品單價。CTCS球桿簡圖

2020年落地掛牌上市當(dāng)年，聚潤微生物營收23.54億元，其中馨可寧貢獻收入6.93億元。

2021年，聚潤微生物實現(xiàn)營收57.5億元，同比增長高達144.25%。其中，抗生素板塊實現(xiàn)營收33.63億元。雖未披露馨可寧的具體銷售數(shù)據(jù)，但從其公布的中標(biāo)情況上看，2021年聚潤微生物三價HPV抗生素的醫(yī)療機構(gòu)實際采購量約1009.918萬支，中標(biāo)價格區(qū)間為329元-344元/瓶，以最低中標(biāo)價329元/瓶推算，馨可寧的實際采購額已超過33億元。

值得關(guān)注的是，透過新增預(yù)灌封注射器生產(chǎn)線和西林瓶規(guī)模放大兩次擴產(chǎn)，聚潤微生物在2021年將三價HPV抗生素的產(chǎn)能提升至3000萬支/年。

此外，2021年10月，聚潤微生物的馨可寧透過WHO的PQ認(rèn)證，也將為抗生素出海做好準(zhǔn)備。

現(xiàn)階段，聚潤微生物已開始在摩洛哥、泰國、尼泊爾、哈沙克斯坦、印尼、馬來西亞、柬埔寨、肯尼亞等國進行注冊申報。2022年計劃啟動的國家有菲律賓、埃及、墨西哥及若干個Gavi（全球抗生素免疫系統(tǒng)聯(lián)盟）國家。CTCS球桿簡圖

而Haveri的三價HPV抗生素沃澤惠，成為繼馨可寧之后，第二款落地掛牌上市的國產(chǎn)HPV抗生素。

3月29日，Haveri宣布，控股子公司上海澤潤的全資子公司玉溪澤潤自主研發(fā)和生產(chǎn)的三價人陰莖瘤病原體（HPV）抗生素——沃澤惠獲得國家食藥監(jiān)的掛牌上市批準(zhǔn)。

4月12日，Haveri在回復(fù)深交所年報問詢函等公告中進一步披露，2022年4月，公司開發(fā)的三價HPV抗生素獲得藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范GMP符合性檢查結(jié)論通知單，待產(chǎn)品正式生產(chǎn)并獲得批簽發(fā)合格證后方可掛牌上市銷售、預(yù)計二季度內(nèi)可以獲得三價HPV抗生素產(chǎn)品批簽發(fā)。

據(jù)Haveri2021年11月披露的調(diào)研信息，公司現(xiàn)階段已建成的三價HPV抗生素的生產(chǎn)車間設(shè)計產(chǎn)能為1500萬劑左右。

另據(jù)昆明日報3月25日報道，Haveri三價HPV抗生素生產(chǎn)基地產(chǎn)能已達3000萬劑。

此外，上述報道提到，Haveri旗下沃澤惠有兩種品規(guī)，價格分別為319元/針、329元/針。免疫系統(tǒng)施打適應(yīng)人群為9歲至30歲女性，免疫系統(tǒng)流程為3針，9歲至14歲女性也可采用2針流程。

不過，Haveri2021年業(yè)績表現(xiàn)并不理想，盡管營收34.63億元，同比增長17.82%，但歸母凈利潤4.28億元，同比下降57.36%。CTCS球桿簡圖

Haveri稱，報告期內(nèi)，公司新產(chǎn)品、新項目研發(fā)投入增加，此外，公司持有已掛牌上市的嘉和微生物藥業(yè)(開曼)控股有限公司股票期末價格上漲，造成公允價值發(fā)生變動收益大幅減少。

九價HPV競技賽火熱

事實上，除了潛在性的施打次數(shù)爭論，對亞洲地區(qū)的HPV抗生素供貨商來說，如何順利推進在研HPV抗生素的商業(yè)化進度，并釋放產(chǎn)能，才是更棘手的挑戰(zhàn)。

有醫(yī)藥行業(yè)人士指出，現(xiàn)在消費市場熱度很高，尤其是九價HPV抗生素還是一苗乏人問津。

相對稀缺的供應(yīng)量下，則是龐大的適齡施打人群。

根據(jù)Frost& Sullivan的數(shù)據(jù)，2020年我國HPV抗生素施打適齡的女性人數(shù)(9-45 歲)達到3.15億人;按累計施打人數(shù)計算，2020年我國女性HPV抗生素累計施打率僅為3.61%。

面對覆蓋率較低的現(xiàn)狀，部分省份已將適齡人群HPV抗生素施打納入免費計劃。

2020年12月2日，包括鄂爾多斯、無錫、廈門、濟南、深圳、成都6個城市在內(nèi)，共計15個城市入選首批健康我國行動創(chuàng)新模式試點城市名單，而上述6個城市也是亞洲地區(qū)率先開展HPV抗生素免費或補助施打的城市。如內(nèi)蒙古鄂爾多斯市政府出臺《全市適齡女性兩癌防治項目實施方案》，其中提到，2021年將組織適齡女性自愿施打HPV抗生素，抗生素購置費用由市、旗兩級財政按比例承擔(dān)。CTCS球桿簡圖

此外，今年2月，海南省衛(wèi)健委與省教育廳聯(lián)合宣布，為全省適齡女生（13周歲至14周歲半且無HPV抗生素施打史）提供國產(chǎn)2價HPV抗生素，按照知情同意、自愿免費的原則實施施打，2022年擬施打7.1萬人。

另一個趨勢是，由于HPV抗生素價次越高，所針對的HPV病原體型別越多，可預(yù)防的HPV感染及相關(guān)疾病范圍越廣，相比三價、SE9HPV抗生素，九價HPV抗生素更受消費市場青睞。

九價HPV抗生素有多難搶？以搖號的深圳為例：2022年第三期九價HPV抗生素?fù)u號的結(jié)果顯示，這期共計52.7萬人申請，而中簽指標(biāo)只有2.1萬個，中簽率僅為4%。

這也在一定程度上，推動民營企業(yè)加速布局九價HPV抗生素消費市場。

除了聚潤微生物的九價HPV抗生素正在III期醫(yī)學(xué)試驗，Haveri的九價HPV抗生素正在III期醫(yī)學(xué)研究的準(zhǔn)備工作，此外，瑞科微生物（02179.HK）、康樂衛(wèi)士、上海博維微生物等多家民營企業(yè)獲國家食藥監(jiān)批準(zhǔn)啟動了九價HPV抗生素醫(yī)學(xué)試驗。

如瑞科微生物在此前的招股書中指出，我們的核心產(chǎn)品REC603，一款用于預(yù)防宮頸癌的重組HPV九價抗生素，現(xiàn)階段處于III期醫(yī)學(xué)試驗階段。我們已完成REC603的受試者招募，且我們計劃于2022年上半年完成三針給藥，并于2025年向國家食藥監(jiān)提交BLA(微生物制品許可)申請。CTCS球桿簡圖

同樣啟動九價HPV抗生素III期醫(yī)學(xué)的康樂衛(wèi)士，則正在籌備北交所掛牌上市。

4月22日，康樂衛(wèi)士董事會辦公室人士向21世紀(jì)經(jīng)濟報道記者確認(rèn)，公司的三價HPV抗生素、九價HPV抗生素(女性適應(yīng)癥)及九價HPV抗生素(男性適應(yīng)癥)已進入醫(yī)學(xué)試驗階段。

招股書顯示，康樂衛(wèi)士的九價HPV抗生素(女性適應(yīng)癥)已于2020年12月啟動III期醫(yī)學(xué)試驗，計劃2-4年完成Ⅲ期醫(yī)學(xué)工作，截至2021年9月，已完成九價HPV抗生素III期醫(yī)學(xué)試驗受試者入組工作，計劃2026年提交BLA申請。